Paracétamol et grossesse, tout ce bruit pour ça ?

Non mais c’est quoi cette psychose ?!

Alors ça y est, je m’absente quelques jours semaines pour prendre mes marques à l’internat, et voilà qu’un énorme buzz venu de l’espace fait la une dans le milieu médical des femmes enceintes.

Si vous habitez dans une grotte (spycho, toujours ?), vous l’ignorez peut-être : il paraitrait que le paracétamol pris pendant la grossesse causerait des dommages sur l’appareil génital des futurs petits garçons.
Ce qui est probablement FAUX, on verra pourquoi dans la suite, mais qui a entrainé une médiatisation délirante.
Faut dire qu’un sujet sur les noisettes de ces messieurs que leurs mamans empêcheraient de descendre, ça touche la fierté des hommes ET la culpabilité des mères. Un vrai jackpot marketing.
On a donc eu droit à de supers articles qui feraient bien rigoler s’ils ne s’adressaient pas au public que l’on sait, ne s’encombrant pas vraiment de principes de précaution :
– Le Monde titre : Le Paracétamol facteur de risque pour les fœtus. Et il ne prend pas plus de pincettes dans le reste de ce papier hallucinant d’affirmations fausses.
– Information Hospitalière insiste même sur le fait que les femmes de l’étude aurait pris du paracétamol pour des douleurs « banales ». Femmes enceintes, vous vouliez vous rassurer en minimisant votre consommation d’antalgiques ? Perdu !
– 20 minutes et e-santé sont (à peine) plus modérés.

Alors même si le Dr Borée a déjà tout dit ici, je ne résiste pas à l’envie de vous donner mon interprétation de cette étude. Parce que quand même, faudrait que mon enseignement obligatoire de Lecture Critique d’Article me serve un peu à quelque chose, et l’article qui fait polémique (en version intégrale ici) est un beau concentré de tout ce qui se fait de pire en matière de publication scientifique :

– Alors, commençons par la revue dans laquelle ce magnifique papier a été publié : Human Reproduction. Il y a un outil (imparfait, certes, mais un outil quand même) qui nous permet de comparer l’importance d’une revue scientifique : l’Impact Factor. Pour faire simple, le plus haut est le mieux. Pour l’année 2009, celui de HR est inférieur à 4. Celui du JAMA (une référence) par exemple est de 28,9. No Comment.

– Continuons par le début : le Titre. Il devrait (en plus d’être « clair, précis, honnête et pertinent » selon les fiches de D4 que j’ai ressorties pour vous !) exprimer une problématique, pas affirmer comme dans ce cas que « L’exposition intra-utérine à des analgésiques « légers » EST un facteur de risque pour le développement de problèmes de fertilité chez les mâles humains et rats ». NON ! Ca ne marche pas comme ça ! Quand bien même les résultats seraient super positifs, il faudrait s’armer de conditionnels et de points d’interrogations, et demander en conclusion la confirmation par d’autres études plus sérieuses.

– L’introduction ensuite. On nous rappelle que c’est grâce à la testostérone (sécrétée très tôt par les cellules de Leydig de nos petits fœtus mâles) que les coucougnettes descendent, depuis leur position lombaire initiale jusqu’à leur fière place définitive. Si ça ne se passe pas correctement, ça peut conduire à une «cryptorchidie » (oui, testicule se disait « orchid », en grec, c’est mignon non ?). Et CHEZ l’ANIMAL, les inhibiteurs des prostaglandines (PG de leur petit nom) pourraient aller interférer avec les cellules de Leydig, diminuer la production de testostérone, et donc gêner cette bonne descente masculine (à ne pas confondre avec la descente de la bière, qui ne survient chez l’homme qu’à partir de l’adolescence, mais qui est tout aussi impressionnante).
Bref, ça se tient. Pour les AINS (les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens. L’ibuprofène ou tous les trucs en « profène », notamment) et l’aspirine, qui ont pour propriété d’inhiber la synthèse des fameuses PG, ça paraitrait logique. Ok.
Mais Quid du Paracétamol, notre bon vieux Doliprane® des familles ? Ce n’est pas un anti-inflammatoire, que je sache ? Rien à voir avec les PG, donc. (1) On reste sans explication, à l’introduction, du pourquoi avoir cherché des noises à ces trois molécules ENSEMBLE.
Premier bug, dès l’introduction. Ca promet.

– Les méthodes ensuite :

1/ Le type d’étude

Alors, un premier truc qui m’énerve : on mélange une étude chez l’homme et une étude chez le rat. Les gars, si vous voulez faire un travail sérieux, évitez de mélanger les torchons et les serviettes, merci ! On peut faire de la très bonne recherche clinique d’une part, et de la très bonne recherche fondamentale d’autre part. Mais foutre homme et animal dans une même étude, (que l’on me corrige si je raconte n’importe quoi) mais d’aucun diraient que c’est du travail de sagouin.

Pourquoi ? Parce que c’est le meilleur moyen pour faire des raccourcis trop rapides. Le paracétamol freine la production de testostérone chez notre ami le rat ? Mettons-le dans une étude où on n’a aucune explication physio-pathologique pour dire que c’est la même chose chez l’homme, mais où ça nous arrangerait bien quand même, et faisons des grandes phrases de conclusion dithyrambiques !

Vous voulez un autre exemple ? Le paracétamol, c’est über-toxique chez le chat. Oui, nos amis les chats (qui, reconnaissez-le, nous paraissent un poil plus proche de l’homme que le rat), vous leur donnez un quart de comprimé de doliprane®, et ils meurent ces tapettes.

Alors faire des études chez l’animal, tant que vous voulez, mais on ne saute pas dessus d’emblée pour dire que c’est strictement la même chose chez l’homme, ok ?

Ensuite, une question qu’on se pose souvent quand on analyse des articles : quel est le design de l’étude ? Le schéma, si vous préférez (comme un de mes profs de LCA qui ne supportait pas les anglicismes). Et est-ce qu’il répond à la question posée ?

Alors, on nous dit qu’on a recruté des femmes enceintes de manière prospective (On les inclut dans l’étude à un moment t, selon certains critères. On les observe pendant x années, on note en temps réel tout ce qui nous intéresse, puis on voit ce qu’elles deviennent à la fin de la période d’observation). Il faut savoir que chez les chercheurs, une étude « prospective », c’est trop la classe. Ca veut dire qu’on a travaillé dur, dépensé beaucoup d’argent, et fait attention à tous les facteurs extérieurs qui pourraient fausser les résultats (on les appelle « facteurs de confusion ».)
Dans ce cas, je ne suis vraiment pas certaine que le mot « prospectif » soit utilisé à bon escient, parce qu’on nous explique qu’on a envoyé un questionnaire écrit, ou téléphoné, aux femmes au 3^e trimestre (à la FIN de la grossesse, pour les hommes distraits en cours de bio qui nous suivraient encore), en leur demandant si elles avaient avalé des cachets durant toute la grossesse (donc AVANT, si je suis bien logique).

Je sais pas vous, mais moi ça me fait furieusement penser à du rétrospectif, c’t’histoire.

Un autre indice qui nous fait penser à du rétrospectif, c’est le calcul statistique qui a été fait : on a calculé un truc qui s’appelle l’Odds Ratio. Avec des vraies cohortes prospectives (celles qui ont trop la classe), on a le droit de calculer le « Risque Relatif ».
Un exemple par exemple : On a pris des femmes enceintes (date d’inclusion, celle du trait bleu sur le clearblue), et pour la moitié on les a fait fumer vingt cigarettes par jour jusqu’à la naissance, pour l’autre moitié on les a interdit de clope du 1^e au dernier jour. On compare le nombre de retard de croissance in utero (RCIU) dans les deux groupes. On peut alors calculer le risque relatif RR. Comme ça, on sait qu’une femme fumant 20 clopes par jour durant toute sa grossesse a RR fois plus de risque d’avoir un RCIU chez son bébé.
Bien sûr, on n’a pas le droit de le faire POUR DE VRAI. Parait que ce serait pas éthique. Mais on a le droit de calculer le Risque Relatif. Et toc.

L’Odds Ratio, c’est un peu le pis-aller du résultat statistique. Quand on ne peut pas faire autrement, bon, on brode avec ça, en faisant une étude « cas-témoins ».  Mais dans ce cas là, qu’est-ce qu’on fait ?
On prend un groupe de bébé avec RCIU, le groupe « cas ». On prend un groupe de bébé sains, dans la même maternité, et on l’appelle le groupe « témoin ». Chez les deux groupes on va voir combien de mamans ont clopé pendant la grossesse. Et par un astucieux produit en croix (2), on va arriver à un nombre OR, ressemblant à peu près au RR.

Là, ils ont fait exactement pareil : ils ont pris les bébés aux cacahuètes non descendues à la naissance d’un côté (les « cas »), les bébés sans problème de l’autre (les « témoins »). Ils ont demandé aux mères de chaque groupe si elles avaient avalé des anti-douleurs. Et ils ont fait leur produit en croix.

Mais à aucun moment ils ne parlent de « témoin ». Jamais. Par contre, ils utilisent beaucoup le mot prospectif…

2/ Les patients inclus

Alors ça aussi c’est une histoire sympa. Un genre de malhonneteté intellectuelle Et/Ou de bêtise, je ne sais pas vraiment.

Y’a un truc qu’on sait dans les études rétrospectives (les « cas-témoins » donc ), c’est que le recueil des données est souvent peu fiable. Les gens oublient (c’est le biais de mémorisation. Essayez de vous rappeler combien de Doliprane® vous avez pris dans les 6 derniers mois. Facile, hein ?), minimisent (demandez à un alcoolique d’évaluer sa consommation d’alcool quotidienne, ça vous donnera une idée), il y a forcément des infos manquantes.

Et on sait aussi, depuis très tôt dans l’apprentissage de la médecine, que l’interrogatoire est un art :
– Vous prenez de l’alcool tous les jours ?
– Non.
– Et de la bière ?
– Ah ça, oui, mais c’est pas de l’alcool.
– Et du vin le midi ?
– Mais oui mais ça c’est pas pareil…
– …

– Vous avez des problèmes de tension ?
– Non.
Relecture du dossier : 3 anti-hypertenseurs quotidiens depuis 15 ans.
– …

– Vous prenez des médicaments ?
– Non non.
– Et de l’aspirine ?
– Bin oui quand j’ai mal à la tête le soir en rentrant du boulot, mais ça compte pas, si ?
– Et des trucs aux plantes ?
– Oh, y’a bien les gouttes/sirops/pilules de ma belle-sœur qu’est naturopathe, mais ça compte pas, si ?
– …

Et ces triples-buses, ils se sont aperçus, à leur plus grand étonnement, que sur les milliers de femmes qu’ils avaient recruté, seulement 30% avaient répondu « OUI» et précisé « des antalgiques » à la question « Avez-vous pris un médicament pendant cette grossesse ? » sur le questionnaire écrit.
Contre 56 à 57 % de réponses positives quand les questions étaient posées clairement au téléphone : « Avez-vous pris un anti-douleur au cours de cette grossesse, que ce soit un antalgique habituel ou un produit plus fort ?»

Comme pour certaines ils avaient à la fois envoyé le questionnaire écrit ET passé un coup de téléphone, ils ont pas pu ignorer le phénomène.

Bien embêtés, ils ont fait au plus simple : ils n’ont étudié que les données recueillies au téléphone. Pratique, non ? J’imagine bien les Jean-Michels directeurs de l’étude :
– Oui, alors Jean-Mi, tes Danois ils me font vraiment chier avec leurs chiffres. On va passer pour des guignols avec nos 491 patients au total ! Heureusement que vous avez un taux de cryptorchidie qui défie toute concurrence. En France, on aurait eu 4 testicules non descendus, va faire des analyses statistiques avec ça !
– Fluguwxhcu blu
– Oh le Finlandais, ça va, hein ! Je SAIS que t’as inclu plus de patient que ton copain danois et que t’as fait tout ça pour rien parce qu’on va pas utiliser tes résultats, mais qu’est-ce que tu veux que je te dise ? D’toute façon, j’sais pas parler elfique, alors je vais rien te dire, voilà.
– Fluuuuguwxchu blu
– Non mais le prend pas mal ! Bien sûr que je vais l’écrire, que t’as inclu 2728 mamans, examiné 1499 garçons à la naissance, et récupéré 1463 questionnaires remplis. On essaiera de publier autre chose avec ça, si tu veux. Mais pour l’instant, essayons de tirer quelque chose des entretiens téléphoniques, ok ?

Ben ça, on m’a appris à l’école que c’était de la perte de données, et qu’il fallait détourner ses yeux chastes de toute étude utilisant un tel procédé, parce que les résultats ne seraient pas fiables du tout. (3)

– Les résultats :
Oui, on y vient ! Alors, s’il n’y a qu’un seul résultat que vous devez retenir c’est celui-là :

“Of the mothers with cryptorchid sons, 64.3% (27 of 42) reported the use of mild analgesic during pregnancy versus 55.5% (249 of 449) of mothers with healthy boys [adjusted OR 1.43 (0.73–2.79) p=0,33]”

Traduction : notre Odds Ration ne montre PAS de DIFFERENCE SIGNIFICATIVE, ça veut dire que ce qu’on voit, c’est comme si le hasard avait fait la même chose. D’ailleurs, vous voyez les chiffres entre parenthèse après le OR ? Un truc simple : si tout est au-dessus de 1, c’est un facteur de risque, vous allez vérifier si les méthodes sont les bonnes, s’il n’y a pas trop de biais, et ensuite vous êtes content, vous avez démontré quelque chose. Si tout est en dessous de 1, vous avez étudié un facteur protecteur. Soit c’est pas fait exprès et faut aller vérifier vos calculs, soit l’étude porte sur le régime à base de céleri et les maladies cardio-vasculaires, et là, vous avez marqué un point aussi.
Là, on a : 0,73-2,79, ça croise le 1.  C’est raté. On ne peut rien en tirer. (4)
Si vous doutez encore, le p = 0,33 vous le confirme : en dessous de p = 0,05 on admet que ce n’est sans doute pas le hasard qui a donné le résultat que l’on obtient, et donc qu’on peut le relier au facteur de risque étudié. Parce qu’on a consenti au départ un risque de 5 % de se tromper.
Donc au dessus de p = 0,05, c’est ininterprétable.

C’est le seul résultat à regarder et à retenir, parce que c’est le seul qui répond à la question posée au départ. Faut pas être trop malin pour lire un article, hein : UNE question posée = UNE réponse. Ce qui s’éloigne du sujet : on l’ignore. Pas parce qu’on est foncièrement ingrat vis-à-vis du travail des chercheurs, non ! Mais parce qu’on pense que l’étude a été construite toute entière dans le but de répondre à UNE question, celle qu’on trouve dans la dernière phrase de l’introduction. C’est pas beaucoup plus compliqué. (5)

Mais comme les auteurs sont obstinés (et qu’ils voulaient sans doute justifier les fonds alloués pour cette étude), ils ont fait plein d’autres calculs. Vous les trouverez dans le tableau. C’est pas mal, parce qu’on sait qu’on augmente le risque de se tromper si on fait plein de calculs. Dans notre jargon on dit d’éviter les comparaisons multiples, parce que sinon on augmente le risque de trouver un résultat « faussement significatif ». Quelque chose qui parait significatif, mais qui ne l’est que parce que c’est le 99^e calcul différent sur un même échantillon. Le hasard voudrait que ça tombe en dessous des 5 % réglementaires, mais comme le hasard est joueur, des fois il ne se conforme pas tout à fait à ses propres prédictions.
Donc oui, peut-être que si on se gave de paracétamol + ibuprofène + aspirine dans une période particulière de la grossesse, on risque de gêner la descente des bijoux de famille du futur héritier. Mais il y a tellement de doutes qui planent sur cette étude qu’on ne peut même pas discuter de cette hypothèse sérieusement.

– Enfin, et je terminerai par ça : il y a un dernier truc qu’on appelle « validité externe » qui traduit une question toute simple : « Est-ce que cette étude est applicable chez moi, dans le contexte dans lequel je vis ?».

On aurait pu y répondre dès le début : la cryptorchidie est 10 fois moins fréquente chez nous que dans le pays où l’étude a été conduite.
Il y a sans doute un milliard de causes qui peuvent l’expliquer, mais ça prouve bien une chose : on aurait mieux fait de laisser cette étude à nos amis danois, évitant ainsi la psychose, et de retourner boire des bières sodas (par solidarité avec nos amies enceintes) en mangeant des biscuits apéros (à défaut de fromage au lait cru et autre charcuterie).

Allez, bon courage, et surtout ne lâchez rien !

1 : En fait, le Paracétamol est considéré dans certains rares papiers comme un AINS par son inhibition de la synthèse des PG au niveau du système nerveux central. Mais il n’inhibe que de façon vraiment minime les COX périphériques (et donc la synthèse de PG à ce niveau). Et comme la testostérone est produite au niveau périphérique (oui, dès la période fœtale) par les cellules de Leydig, je ne vois pas très bien à ce stade pourquoi on a mélangé le paracétamol avec l’aspirine et l’ibuprofène.

2 : Pour les amateurs de LCA (ou plus pragmatiquement ceux qui ont un petit concours à passer avec ça dedans) : pour l’Odds Ratio, à partir de votre tableau de contingence, vous multipliez les associations logiques (a x d) et vous divisez par le produit des associations pas logiques (b x c), et pouf, un Odds Ratio qu’il est beau.

3 : Le problème, pour ceux qui veulent approfondir, c’est une histoire de fluctuation d’échantillonnage. Quand on fait une étude dans un pays, on devrait prendre l’intégralité de la population d’un pays pour que ce soit fiable. Comme ça fait beaucoup trop de monde, on va sélectionner un « échantillon » de personnes représentatives de la population de ce pays. Et on va le sélectionner au hasard, pour être sûr de ne pas fausser les résultats.
Le gros problème ici, c’est qu’on ne sait pas comment sont sélectionnées les femmes enceintes au départ : consultations en maternité ? Feuilles de déclaration de grossesse ?
Sur quel critère leur a-t-on demandé de venir dans l’étude ? Mystère.
Et on ne sait pas non plus quelles sont les personnes qui ont répondu au questionnaire. Est-ce qu’elles étaient plus cultivées que les autres ? Ca pourrait introduire un biais si leur niveau d’éducation fait qu’elles sont plus sensibilisées aux risques des médicaments pendant la grossesse.
Et pourquoi certaines ont été contactées par téléphone ? Sur quels critères toujours ? Est-ce que c’est tiré au hasard dans la population déjà sensée être au hasard pour représenter la population totale ? Vous voyez qu’on s’y perd.

4 : Il y a de très rares cas où on va utiliser le résultat quand même malgré la grande déception d’un chiffre non significatif : l’exemple qui me vient est celui de HYVET, l’étude sur le traitement de l’hypertension artérielle chez les patients de plus de 80 ans, arrêtée à peine trop tôt, sans doute. Mais elle est méthodologiquement parfaite, cette étude.

5 : C’est pareil quand on vous parle de critères primaires et secondaires. Les importants, c’est les primaires ! Les secondaires, ils figurent même pas sur votre résumé le jour des ECN, vous ne les regardez pas ! Et quand vous serez praticiens, vous y jetterez un œil distrait en gardant à l’esprit que c’est bien beau de diminuer le cholestérol (critère secondaire), mais que si c’est pour augmenter la mortalité (critère primaire) de 40 %, c’est peut-être pas la peine.